Apixaban

Apixaban
IUPAC-név	1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-karboxamid
Kémiai azonosítók
CAS-szám	503612-47-3
PubChem	10182969
ChemSpider	8358471
DrugBank	DB06605
KEGG	D03213
ChEBI	72296
ATC kód	B01AF02
Gyógyszer szabadnév	apixaban
SMILES COC1=CC=C(C=C1)N2C3=C(CCN(C3=O) C4=CC=C(C=C4)N5CCCCC5=O)C(=N2)C(=O)N
InChI 1S/C25H25N5O4/c1-34-19-11-9-18(10-12-19)30-23-20(22(27-30) 24(26)32)13-15-29(25(23)33)17-7-5-16(6-8-17) 28-14-3-2-4-21(28)31/h5-12H,2-4,13-15H2,1H3,(H2,26,32)
UNII	3Z9Y7UWC1J
ChEMBL	231779
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet	C25H25N5O4
Moláris tömeg	459,50 g/mol
Megjelenés	fehér kristályos por
Sűrűség	1,4 g/ml
Olvadáspont	238–240 °C
Forráspont	770,5 °C
Oldhatóság (vízben)	40-50 μg/ml 0,9%-os sóoldatban
Oldhatóság (DMSO)	18 mg/ml
Farmakokinetikai adatok
Biohasznosíthatóság	50%[1]
Metabolizmus	nincs aktív metabolit
Biológiai felezési idő	12 óra szájon át,[2] 5 óra intravénásan
Fehérjekötés	87%
Kiválasztás	25% széklet(epe, vékonybél) és vizelet
Terápiás előírások
Terhességi kategória	B (US)
Alkalmazás	orális
Veszélyek
Lobbanáspont	419,8 °C
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

Az apixaban véralvadásgátló gyógyszer (vérhígító). Vénás és artériás trombózis ellen adják, rendszerint szájon át. Javallatok:

• embólia és trombózis megelőzése csípő- és térdprotézis-műtét után^[3]
• a stroke és embólia kockázatának csökkentésére nem szívbillentyűhiba okozta pitvarfibrilláció esetén
• mélyvénás trombózis(en) és tüdőembólia kezelése során, az ismétlődés megelőzésére.

Az EU 2011-ben, az FDA 2012. december 28-án^[4] hagyta jóvá alkalmazását.

Egy 1,8 évig tartó kettős vak vizsgálatban pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az apixaban jobbnak bizonyult a hagyományosan használt warfarinnál a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésében. Ritkábban fordultak elő vérzéses szövődmények, és csökkent a halálozás.^[5]

Működésmód

Az apixaban az aktivált X-faktor (F-Xa) előállítását gátolja közvetlen, reverzibilis és igen szelektív módon. Gátolja mind a szabad, mind a vérrögökben megkötött F-Xa hatását.

Hemosztázis

A hemosztázis a vérnek az a képessége, mely lehetővé teszi, hogy az érpályán belül a vér megtartsa folyékony állapotát, abból kikerülve viszont megszilárduljon, ezzel megakadályozva, hogy egy sebesülés elvérzést okozzon. A vér megszilárdulása a véralvadás. Az alvadt vért a szervezet képes feloldani. A véralvadás és az alvadt vér feloldódása kényes egyensúlyi folyamat; az egyensúly felbomlásának súlyos következményei vannak (vérzékenység ill. trombózis, infarktus, embólia).

A véralvadék kiinduló anyaga a máj által nagy mennyiségben termelt, vízoldható fibrinogén. E fehérje részleges bomlásakor keletkezik a fibrin, mely nem oldódik vízben. A fibrinmolekulák egymással összekapcsolódva vérrögöket alkotnak. További bomlás során a fibrinből ismét vízoldható fehérjék keletkeznek, így az alvadt vér feloldódik (fibrinolízis(en)).

Véralvadás-faktorok

A véralvadáshoz számos tényező szükséges, melyek egymásra is hatnak. E tényezőket faktoroknak nevezik, és római számokkal számozzák. 12 faktort különítenek el; az F-I a már említett fibrinogén. A faktorok a vérben található vegyületek, melyek aktiválás után fejtik ki a hatásukat. Az aktiválást enzimek végzik a faktor kis módosításával. Az aktivált I-es faktor jele F-Ia. VI-os faktor nem létezik, XIII-as igen.

Bővebben: véralvadás

A véralvadáshoz (a fibrinogén → fibrin átalakuláshoz) a trombin(en) nevű enzim szükséges. A trombin protrombinból (ez a II-es faktor) keletkezik az aktivált X-faktor (F-Xa) enzim hatására.

Aktivált X-faktor

Bővebben: Aktivált X-faktor(en)

Az X-faktor (más néven Stuart–Prower-faktor vagy protrombináz) nevű enzim két láncból felépülő glikoprotein. A májban keletkezik. Aktiválódása aktivált IX-faktor (F-IXa) vagy F-VIIa hatására történik meg. Az aktivált X-faktor nemcsak a protrombint képes aktiválni, hanem a VII-faktort is, miáltal pozitív visszacsatolás jön létre.

Az aktiválás limitált proteolízissel (fehérjebontással) történik. Az aktiválás során aktiválódási komplexek alakulnak ki, ezek teszik hatékonnyá a véralvadást. Az igen bonyolult folyamatban kofaktorok is részt vesznek.

Mellékhatások, ellenjavallatok

Más vérhígítókhoz hasonlóan az apixaban

• megnöveli a sérülés, orvosi/fogorvosi beavatkozás vagy más okból bekövetkező vérzés súlyosságát
• szedésének hirtelen abbahagyása trombózisveszéllyel jár
• gerincközeli érzéstelenítéskor (spinális vagy epidurális anesztézia) vagy gerinccsapoláskor megnöveli a vérömleny keletkezésének veszélyét, ami hosszú idejű vagy végleges bénulással járhat.

Ellenjavallatok:

• aktív vérzés
• műbillentyű (nincs elég adat ilyen betegekről)
• súlyos májkárosodás
• terhesség, szoptatás (emberi adat nincs. Állatkísérletekben nem végzetes vérzést okozott, mérgezést, magzati károsodást nem. Átjut a patkány anyatejébe. Emberben feltehetően növeli a szüléskor és a terhesség során bekövetkező vérzés veszélyét.)

A legtöbb mellékhatás a különböző testrészekben bekövetkező vérzéssel/vérzékenységgel kapcsolatos (pl. orr, száj, izom, szem, méh, bőr alatti szövetek, végbél, stb.).

Az apixaban a CYP3A4(en) enzim és a P-glikoprotein(en) szubsztrát(en)ja. Kölcsönhatásba lép több gyógyszerrel, melyek többsége más típusú vérhígító, vírus- vagy gombás fertőzés elleni szer, de ilyen pl. az orbáncfű is.

Adagolás

Ajánlott adagok:

• nem szívbillentyűhiba okozta pitvarfibrilláció esetén, a stroke és embólia megelőzésére 2×5 mg. Ha az alábbi három feltétel közül legalább kettő teljesül, az ajánlott adag 2×2,5 mg:
  • 80 év feletti életkor
  • 60 kg-nál kisebb testsúly
  • 1,5 mg/dl-nél magasabb szérum kreatinin(en)szint.
• csípő- és térdprotézis-műtét után, a mélyvénás trombózis megelőzésére: 2×2,5 mg
• mélyvénás trombózis és tüdőembólia kezelésére: 7 napig 2×10 mg, utána 2×5 mg
• mélyvénás trombózis és tüdőembólia kezelésének kezdetén, az ismétlődés megelőzésére: 2×2,5 mg.

Az apixaban bevehető étkezéskor vagy attól függetlenül is. Beadható transznazális gyomorszondával(en) az összetört tablettát 60 ml 5%-os dextrózban feloldva. (Az oldatot nem szabad szájon keresztül beadni.)

Túladagolásra nincs ismert ellenszer. Egészséges önkénteseknek a 3–7 napig adott napi 50 mg apixaban nem okozott káros hatást. Egy kísérletben az apixaban bevétele után 2–6 órával adott orvosi szén a beadott apixaban-mennyiségtől függően felére/negyedére csökkentette az apixaban vérbeli átlagértékét.

Készítmények

Magyarországon:^[6]

• Eliquis 2,5 mg filmtabletta
• Eliquis 5 mg filmtabletta

Jegyzetek

Források

• ELIQUIS- apixaban tablet, film coated (DailyMed)
• Eliquis (RxList)
• ELIQUIS 2,5 mg filmtabletta Alkalmazási előírás (Európai Gyógyszerügynökség)
• ELIQUIS 2,5 mg filmtabletta (Házipatika.com)
• Eliquis (Drugs.com)
• ELIQUIS (apixaban) tablets for oral use (FDA)
• Alexander G.G. Turpie: Oral, Direct Factor Xa Inhibitors in Development for the Prevention and Treatment of Thromboembolic Diseases (Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2007), 27(6), 1238-1247.)
• Ádám–Dux–Faragó–Fésüs–Machovich–Mandl–Sümegi: Orvosi biokémia. Medicina Könyvkiadó Zrt., 2006., 589–601. oldal. ISBN 963-242-902-8

Fizikai/kémiai tulajdonságok:

• Apixaban (Selleckchem)
• Apixaban (Cayman)
• Apixaban (AKSci)

További információk

• Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, Alexander JH, Amerena J, Hanna M, Keltai M, Lanas F, Lopes RD, Lopez-Sendon J, Granger CB, Wallentin L.: Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. (PubMed)
• Activity Spreadsheet -- Enzyme Inhibition Constant Data (BindingDB)
• Pinto DJ, Orwat MJ, Koch S, Rossi KA, Alexander RS, Smallwood A, Wong PC, Rendina AR, Luettgen JM, Knabb RM, He K, Xin B, Wexler RR, Lam PY.: Discovery of 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (apixaban, BMS-562247), a highly potent, selective, efficacious, and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa. (PubMed)

Kapcsolódó szócikkek

• véralvadás
• vérrög
• fibrinogén
• trombin receptor(en)
• trombin inhibitor(en)

Az apixaban a harmadik olyan gyógyszer, mely pitvarfibrilláció esetén felülmúlja a warfarint. A másik kettő:

• dabigatran(en) (direkt trombingátló)
• rivaroxaban(en) (direkt Xa-faktor gátló)